里程碑式的发现：药物对抗癌症微妙的基因操纵

　　德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员开发了一种新药，可以提高免疫系统对抗癌症的能力。这种药物专门针对在许多癌症中发现的一种常见的DNA缺失，这种缺失会导致癌症释放一种抑制免疫细胞的有毒化合物。在动物试验中，这种药物抵消了这种效应，增强了免疫疗法的有效性。这一有希望的发现，如果在人体试验中取得成功，可能会在癌症治疗方面取得重大进展。

　　德克萨斯大学奥斯汀分校的一个研究小组开发了一种药物，可以增强对常见DNA缺失的癌症的免疫反应。这种药物在动物试验中显示出希望，增强了免疫治疗的效果。

　　由德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员领导的研究小组发现，一种新的生物启发药物可以恢复免疫细胞对抗癌症的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和结肠癌的小鼠模型中，该药减缓了肿瘤的生长，延长了寿命，并提高了免疫治疗的效果。这项研究发表在《癌症细胞》杂志上，可能会改变许多癌症患者的游戏规则。

　　了解DNA缺失

　　许多癌症会删除一段名为9p21的DNA。事实上，它是所有癌症中最常见的缺失，在某些癌症中发生25%-50%，如黑色素瘤、膀胱癌、间皮瘤和一些脑癌。科学家们早就知道，9p21缺失的癌症意味着患者的预后更差，并且对免疫疗法产生耐药性——这种治疗策略旨在增强患者对癌症的自然免疫反应。

　　这种缺失有助于癌细胞避免被免疫系统发现和消灭，部分原因是促使癌症排出一种名为MTA的有毒化合物，这种化合物会损害免疫细胞的正常功能，并阻碍免疫疗法的有效性。

　　口腔鳞状癌细胞(白色)被两个细胞毒性T细胞(红色)攻击的伪彩色扫描电子显微照片。资料来源:Rita Elena Serda，贝勒医学院邓肯综合癌症中心，国家癌症研究所，国家卫生研究院

　　新药的潜力

　　“在动物模型中，我们的药物将MTA降至正常水平，免疫系统恢复正常，”领导这项工作的戴尔医学院分子生物科学系研究副教授、肿瘤学副教授埃弗雷特·斯通(Everett Stone)说。“我们看到肿瘤周围有更多的T细胞，它们处于攻击模式。T细胞是一种重要的免疫细胞类型，就像特警队一样，可以识别肿瘤细胞，并向它们注入酶，从内到外吞噬肿瘤。”

　　斯通设想将这种药物与免疫疗法结合使用，以提高其疗效。

　　该研究的共同第一作者是Donjeta Gjuka，前UT博士后研究员，目前是武田肿瘤学的科学家，以及Elio Adib，前布莱根妇女医院和丹娜法伯癌症研究所的博士后研究员，目前是布莱根麻省总医院的住院医师。

　　了解受缺失影响的基因

　　9p21缺失导致癌细胞中一些关键基因的缺失。一对产生细胞周期调节因子的基因消失了。细胞周期调节因子是保持健康细胞以缓慢、稳定的速度生长和分裂的蛋白质。当这些基因丢失时，细胞可以不受控制地生长。这就是它们癌变的原因。同样被删除的还有一种内务基因，该基因能产生一种分解MTA毒素的酶。根据斯通的说法，正是这种损失让癌细胞获得了一种新的超能力:使免疫系统失活的能力。

　　斯通说:“当癌症失去这两种基因时，它就变成了二合一。”“它失去了通常阻止它以不受控制的方式生长的刹车。与此同时，它解除了警察的武装。因此，它变成了一种更具侵略性和恶性的癌症。”

　　为了制造他们的候选药物，斯通和他的同事们从人体自然产生的分解MTA的有益酶开始，然后加入了柔性聚合物。

　　斯通说:“这已经是一种非常好的酶了，但我们需要对其进行优化，使其在体内存活的时间更长。”“如果我们只注射天然酶，它会在几个小时内被消除。在老鼠身上，我们的改良版本在循环中停留数天;对人类来说，它会持续更长时间。”

　　研究人员计划对他们的药物PEG-MTAP进行更多的安全性测试，并正在寻求资金将其用于人体临床试验。

　　参考:作者:Donjeta Gjuka, Elio Adib, Kendra Garrison，陈建峰，张学雪，李文jiao, Daniel Boutz, Candice Lamb, Yuri Tanno, Amin Nassar, Talal El Zarif, Neil Kale, Mehrdad Rakaee, Tarek H. Mouhieddine, Sarah Abou Alaiwi, Alexander Gusev, Thomas Rogers，高建军，George Georgiou, David J. Kwiatkowski和Everett Stone, 2023年9月28日，《癌症》杂志。DOI: 10.1016 / j.ccell.2023.09.005

　　该研究的其他合著者来自德克萨斯大学的肯德拉·加里森、坎迪斯·兰姆、尤里·坦诺和乔治·乔治奥。该研究的共同通讯作者是Stone和David Kwiatkowski，他们是Brigham and Women 's Hospital的资深医生，也是哈佛医学院的医学教授。

　　这项工作得到了国家癌症研究所、多丽丝·杜克基金会、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、琼和赫伯·凯莱赫慈善基金会、肾癌协会、V基金会和美国国防部的资助。

　　德克萨斯大学奥斯汀分校致力于所有潜在利益冲突的透明度和披露。参与这项研究的大学调查人员已向大学提交了所需的财务披露表格。Stone和Gjuka是与这项工作相关的两项专利的发明者，这些专利由德克萨斯大学奥斯汀分校拥有。