基因劫机者：狡猾的反转录转座子如何改写DNA剧本

　　杜克大学的研究推翻了之前关于反转录转座子的看法，表明这些DNA序列积极地利用细胞机制形成圆形并进行复制。这一发现对理解遗传进化和疾病具有重要意义，挑战了长期以来认为环状DNA只是偶然副产品的观点。来源:SciTechDaily.com

　　环状DNA被认为是偶然的副产品，它借用细胞的DNA修复机制来复制自己。

　　和病毒一样，一种被称为逆转录转座子的有点寄生的DNA序列被发现借用细胞自身的机制来实现其目标。

　　在发表在《自然》杂志上的一项研究中，杜克大学的一个研究小组已经确定，逆转录转座子劫持了细胞DNA修复功能中一个鲜为人知的片段，将自己封闭成环状，然后形成一条匹配的双链。

　　这一发现颠覆了40年来的传统观点，即这些环只是不良基因复制的无用副产品。它还可能为癌症、病毒感染和免疫反应提供新的见解。

　　反转录转座子是大约7000个字母长的DNA片段，它们将自己复制粘贴到植物和动物基因组的不同部分。通过这样做，它们在重写DNA和调节细胞如何使用其基因方面发挥作用。反转录转座子被认为是驱动进化的基因变异和创新的幕后推手，并且遗传自父母双方。

　　进化和疾病的含义

　　许多研究表明，染色体外的这些DNA环在某种程度上参与了癌症的发生和发展，部分原因是它们的DNA序列中含有致癌基因。引起艾滋病的逆转录病毒HIV也会形成环状DNA。

　　人们已经看到环状DNA通过借用细胞的一些机制进行自我复制，就像病毒一样。来源:杜克大学ZZ实验室的付阳

　　杜克大学科学与技术学者、药理学和癌症生物学助理教授赵章(音)说:“我认为这些因素是基因组动力学的来源，对动物进化甚至影响我们的日常生活。”“但我们仍在评估它们的功能。”

　　揭示反转录转座子的奥秘

　　反转录转座子很常见——它们占人类基因组的40%，占玉米基因组的75%以上——但它们如何以及在哪里复制自己一直有点模糊。

　　张拿着一本厚厚的逆转录病毒教科书，他在这项研究中查阅了这本教科书。他说，书中说，环状序列是“通过重新组合线性DNA的两端而产生的，只是一个死胡同，是复制失败的副产品”。

　　在对果蝇卵的早期研究中，Zhang的团队已经确定，遗传性逆转录转座子利用支持卵的“护理细胞”作为工厂，制造许多自己的副本，然后分布在果蝇发育中的卵的整个基因组中。这个模型系统允许研究人员进一步放大，以了解更多关于反转录转座子的信息。

　　在最新的工作中，他们意外地发现，大多数新添加的反转录转座子都是这种圆形形式，而不是整合到宿主的基因组中。然后，他们进行了一系列实验，一次一个地破坏细胞的DNA修复机制，以弄清楚这些圆圈是如何形成的，以及在哪里形成的。

　　答案是:一种很少被研究的DNA修复机制，称为替代末端连接DNA修复，或简称alt-EJ，它修复双链断裂。逆转录转座子序列利用宿主修复机制的这一部分将单链DNA的两端缝合在一起，然后利用其DNA合酶产生匹配的双链DNA。此外，研究人员还证实，这一过程也适用于人类细胞。

　　重新思考环状DNA

　　所以反转录转座子不是一个草率的意外;它们实际上劫持了细胞的一些机制来制造更多的自己，就像病毒一样。

　　“我们的发现实际上推翻了教科书上的模式，”张说。张说:“我们证明了教科书中提出的重组事件对形成环并不重要。”相反，是alt-EJ途径驱动了循环生产。”

　　张说:“我的实验室目前正试图测试环状DNA是否可以作为制造新基因组插入的中间物。”“我们还在测试我们的免疫系统是否能感知到环状DNA，从而引发免疫反应。”

　　“在逆转录病毒领域和反转录转座子领域，人们认为环状DNA只是一个小事件，但我们的研究将环状DNA带入了中心舞台，”张说。“人们应该更加关注环状DNA。”

　　参考文献:“逆转录转座子劫持alt-EJ用于DNA复制和ecdna生物发生”，作者:杨富，苏维佳，Oliver W. Chung, Lauren Tracy，王璐，Dale A. Ramsden，张兆钊，2023年7月12日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06327 - 7

　　本研究的资金来自美国国家癌症研究所(P01CA247773)、美国国立卫生研究院(DP5 OD021355, R01 GM141018)和皮尤生物医学学者计划。

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