甲型流感病毒使用“战术打击”劫持宿主细胞

　　甲型流感是两种流感病毒中的一种，每年流感季节的成本很高，而且几乎是致命的对人类和许多其他动物的即时威胁。这也是一种反应偶尔不可能像1918年那样造成数百万人死亡，并对卫生系统和更广泛社会造成严重破坏的Nal流行病。

　　近一个世纪前，甲型流感首次被确定为一种健康威胁，但直到最近十年，科学家们才发现了这种病毒的一种关键蛋白质，这种蛋白质可以渗透宿主细胞并使其防御系统短路。现在，威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)的一组研究人员在了解这种蛋白质的工作原理方面迈出了重要一步，他们的新发现与之前的传统观点背道而驰:他们发现甲型流感等病毒接管宿主细胞的方式更像是一种战术打击，而不是蛮力。

　　这种蛋白质被称为PA-X。它通过降解宿主细胞的RNA来破坏宿主细胞。RNA是细胞制造各种蛋白质所需的遗传物质，包括防御入侵的病毒。PA-X在宿主细胞的RNA上进行数千次切割，将细胞的遗传手册切割成难以辨认的混乱。

　　但病毒需要部署这种蛋白质，同时确保自己的RNA保持功能。科学家们一直在试图了解甲型流感病毒是如何在控制宿主细胞的同时将对自身的损害降到最低的。这些相互竞争的优先事项引发了一个根本性的困境，这个困境触及了甲型流感如何能够在千万年中保持如此持续的威胁的核心。

　　医学微生物学和免疫学副教授玛尔塔·加格利亚(Marta Gaglia)在描述病毒劫持宿主细胞复制自身的过程时说:“这就是病毒如何能够对宿主进行外科手术式打击而不破坏自身复制的原因。”领导这项研究的Gaglia于2022年加入了威斯康星大学麦迪逊分校分子病毒学研究所。

　　利用一种被称为高通量测序的基因分析形式和一些先进的统计模型，Gaglia和她的同事们相信，他们至少已经破解了PA-X降解宿主细胞RNA而不造成太多附带损害的部分秘密。

　　至关重要的是，Gaglia和她的同事发现PA-X倾向于靶向的RNA序列在感染甲型流感病毒的人类和其他动物的遗传物质中非常常见，但很少出现在病毒自身的RNA中。虽然这种蛋白质的目的并不完美——它有时会切断非目标RNA序列——但它似乎足以完成破坏宿主细胞功能的工作。6月22日发表在《自然微生物学》杂志上的一篇新论文详细介绍了这些发现。

　　除了确定PA-X靶向的特定RNA序列外，该研究还表明，甲型流感病毒具有区分宿主和自身遗传物质中的RNA序列的机制。这种现象被称为自我/非自我识别，是宿主对病原体免疫反应的一个有充分记录的部分，但在此之前还没有在病毒中被识别出来。

　　“有趣的是，病毒也找到了一种方法来做到这一点，翻转脚本，”Gaglia说。

　　关于PA-X的确切功能还有很多未知之处。Gaglia和她的同事们正在研究他们目前的方法是否能充分捕捉到RNA序列中PA-X进行切割的位置和数量。这项工作涉及对该小组的统计模型进行微调，这是与Gaglia的丈夫Christopher Rycroft合作的结果，Christopher Rycroft是威斯康星大学麦迪逊分校的数学教授。

　　Gaglia说:“我们已经收集了更多的数据集，我们希望用这些数据集来改进方法，这样我们就可以把它变成一个真正强大的程序，其他人也可以用它来分析他们的数据。”

　　关于PA-X的另一个悬而未决的问题涉及它在流感感染严重程度中的作用。先前的研究表明，PA-X蛋白活性较低的甲型流感毒株与更严重的症状有关。但到目前为止，研究人员还无法确定PA-X蛋白的特定遗传特征，从而表明它可能有多活跃。

　　“我们想要达到的理想世界是:如果你给我一个序列，我可以看一看，然后说，‘这是一个非常活跃的版本，’或者，‘这是一个不太活跃的版本，’”Gaglia说。“简单地说，这可能表明它是否会成为一种更危险的菌株。”

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